健幸塾「風見どり」

がん治療における免疫療法とは、人体の免疫力を高め、がん細胞の働きを抑制する療法です。
人間が本来持っている、自分の力で病気を治そうとする力（自然治癒力）を利用してがんを治療するための療法で、最近では免疫担当細胞（T細胞やB細胞など）を体外に取り出し、培養して数を増やしてから体内に戻す免疫細胞療法が主流となっています。

免疫細胞治療の種類治療に活用する細胞の種類や培養方法の違いによりいくつかの種類があります。個々の患者さんの症状・状態や、現在受けられている治療との併用効果などを考慮して治療法を選択し、患者さん一人ひとりにとって最適な治療法を選択する必要があります。

免疫療法の歴史は現在も日々新しい療法の研究が進められている分野ですが、近年でどのような療法が開発・進化してきたかを以下にご紹介しましょう。

ペプチドワクチン療法には、大阪大学大学院免疫造血制御学研究室教授の杉山治夫教授らが開発した話題の「WT1ペプチドワクチン療法」があります。
また、最近ではこれらのペプチドを利用、または単独での樹状細胞療法（DC療法）が巷のクリニックで盛んに取り入れられるようになりました。

それでは、各免疫療法について詳しくご紹介していきましょう！

リンパ球療法（LAK療法・TIL療法）

リンパ球療法（LAK療法・TIL療法）とは、がん性の胸腹水やがん組織の中に存在し、体内のがん組織を異物として認識している特異性の高いリンパ球を増殖し活性化させ体内に戻す治療法ですが過去の治療法となっており、現在ではほとんど使われていない治療法です。

活性化自己リンパ球療法

活性化自己リンパ球療法とは、血液を採取してクリーンな培養設備で培養し、癌を直接攻撃する活性化リンパ球として、体内へ投与します。また、Ｔリンパ球を培養・活性化する際、患者さん自身のがん細胞の特徴を覚えこませることで、特定のがんに対する攻撃能力を持ったＴリンパ球を増殖させ、活性化し体内に戻す方法も現在研究されています。
活性化リンパ球療法が開始された約２０年前、各大学でＴ細胞とＮＫ細胞を分離して培養される実験がされました。結果的には両方の細胞があるのがもっとも効果的なことが報告されています。このＴ細胞とＮＫ細胞の両細胞を培養できれば理想的と言えるでしょう！
肺転移や肝転移、そして癌性の胸水や腹水に有効です。

ＢＲＭ療法

がん治療におけるＢＲＭ療法とは、生体の何らかの反応を変化させるものＢＲＭ（Biological Response Modifier）を用いた治療法です。要するに、体内で何をしているのか実態がよくわからないが、それを使えば体の免疫反応が強く出るというモノを使う治療法を総称しています。

代表例がキノコ製剤で、治療薬として国から承認されているクレスチン、レンチナンや、盛んに宣伝されている各種の健康食品がここに含まれます。
特にクレスチンは「自然療法（食養）」ページでご紹介しております「さるのこしかけ（カワラタケ）」が原料であることは良く知られています。
また、微生物製剤としては、結核菌から作られる丸山ワクチン、溶連菌を抗生物質ペニシリンで不活性化し乾燥したOK-432（商品名：ピシバニール）があります。その他に、サメ軟骨、海藻類、穀物抽出製剤などもBRM製剤に含まれます。
1980年代に至るまでのがん免疫療法の研究は、もっぱらBRM療法が主体でした。ネズミを使った動物実験では、BRM療法は見かけ上、華々しい効果があります。しかし、ヒトでもそうかというと、実際は必ずしもそうではありません。実際の臨床では、単独での治療効果は乏しく、現在は、承認されている他剤との併用投与に用法が限られています。

それでは、ＢＲＭ療法で利用される、代表的な生体応答調節剤（BRM）を以下にご紹介してみましょう。

BCG

BCGが注目されるようになったのは、1970年に行われた悪性黒色腫に対するBCG生菌による治療以来のことです。非特異的免疫療法の草分けであり、現在に至っても多くの報告が出されています。膀胱がん、悪性黒色腫で有効であったとする報告がありますが、その他の固形がんでは有効例はほとんど認められていません。

OK-432（ピシバニール）

OK-432は、ある種の細菌（溶連菌）からつくられたもので、好中球、NK細胞、マクロファージなどを活性化します。わが国で広く用いられてきましたが、現在では胃がん、肺がん、がん性胸腹水、他剤無効の頭頸部がん、甲状腺がんなどに用いられています。

PSK（クレスチン）

PSK（クレスチン）は、担子菌カワラタケ（サルノコシカケ）の菌糸体より抽出精製した物質（タンパク多糖複合体）です。内服で用いられます。副作用がほとんどない反面、作用は弱いのが特徴です。適応は胃がん（手術例）、治癒切除例の結腸直腸がんにおける化学療法との併用に限定されています。

Lentinan（レンチナン）

Lentinan（レンチナン）は、シイタケより抽出されたものです。キラーＴ細胞、マクロファージ、NK細胞などを誘導、活性化すると考えられています。がん患者さんの悪液質やQOL（クオリティ・オブ・ライフ：生活の質）を改善するという報告がありますが、適応は手術不能または再発胃がんにおけるテガフール（抗がん剤のひとつ）との併用に限定されています。

Bestatin（ベスタチン）

Bestatin（ベスタチン）は、細菌（放線菌）由来です。適応は成人非リンパ性白血病に対する完全寛解導入後の維持・強化で、化学療法剤と併用されます。

Sizofiran（SPG：シゾフィラン）

Sizofiran（SPG：シゾフィラン）は、スエヒロタケより抽出されたものです。適応は子宮頸部がんにおける放射線療法との併用に限定されています。

Levamisole（レバミゾール）

Levamisole（レバミゾール）は、本来、駆虫薬として開発された物質（イミダゾール化合物）で、免疫増強効果があることが判明しました。肺がんや大腸がんの術後においてフルオロウラシル（抗がん剤のひとつ）との併用で延命効果が得られたとの報告がありますが、臨床効果は確立されていません。

サイトカイン療法

がん治療におけるサイトカイン療法とは、がん細胞を抑えるように働くタンパク質（サイトカイン）を利用した治療方法です。

従来のBRM療法では体外の異物を利用して免疫反応を活性化していましたが、体内のいろいろな細胞が産生するサイトカインが免疫細胞を直接活性化することが分かってくるとともに、サイトカイン療法が開発されてきました。
サイトカインは、細胞より分泌される強い生体反応をもたらす物質の総称です。多種類がありますが、現在知られているほとんどすべてがタンパクで、細胞表面の受容体（レセプター）に強く結合して、その細胞の中のさまざまな分子反応の引き金を引きます。

サイトカインの代表例として、インターフェロンが挙げられます。インターフェロンは、細胞がウイルスに感染したとき、ウイルスに抵抗するために作り出すタンパクです。 C型肝炎ウイルスに感染し肝炎を起こしたときに、治療薬として使われていますが、抗がん剤の一種としても国の承認を受けており、多発性骨髄腫（白血病の一種）、脳腫瘍、腎がんの治療に使われています。
また、インターロイキンは、白血球から作り出されるサイトカインで、現在25種類以上があることが知られており、発見順に番号がつけられています。特に白血球の中のリンパ球からは、ＩＬ-２、ＩＬ-４、ＩＬ-10などが多く分泌されます。ＩＬ-２は、リンパ球の中中でがん細胞を殺せるCTL細胞やＮＫ細胞の増殖・生存に必須の因子です。ＩＬ-２は、腎がんにも有効であることが認められています。
ただし、一般的にサイトカインは非常に強く働くため体内では微量しか作られていませんが、外から全身に大量投与すると強い副作用が出ることがあります。

それでは、サイトカイン利用した、代表的なサイトカイン療法を以下にご紹介してみましょう。

インターロイキン２（interleukin-2；IL-2）によるサイトカイン療法

IL-2は、T細胞を増殖させる物質として最初に発見されました。しかし、それだけでなく、ナチュラルキラー細胞ががん細胞を破壊する作用を強めることも明らかとなっています。このような効果を期待し、IL-2によるがん治療が試みられてきました。実際には、IL-2を直接患者さんに投与し生体内でがん細胞を殺傷する作用を高めようとする試みと、患者さんのリンパ球を生体外でIL-2とともに培養して、がん細胞を殺傷する能力のあるLAK細胞を誘導して体内に戻す方法があります。また、LAK細胞とIL-2を併用する治療法も試みられています。

インターフェロン（IFN）によるサイトカイン療法

IFNはウイルスに感染した細胞が産生する物質で、ウイルス増殖抑制因子として発見されました。IFNにはα、β、γの３種類があります。IFNの作用には、直接がんに作用する場合と、免疫担当細胞を介した間接作用があります。IFN-αの効果については、特に慢性骨髄性白血病に対して有効だという結果が得られ、その治療薬として注目されています。

腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor；TNF）によるサイトカイン療法

TNFは主としてマクロファージにより産生され、腫瘍に出血性壊死をおこさせたり、がん細胞に直接的に働いて殺傷するなどの作用があります。動物実験では TNFを投与すると短期間で腫瘍が縮小するため、抗腫瘍効果のあるサイトカインとして臨床応用が注目されました。

インターロイキン12（interleukin-12；IL-12）によるサイトカイン療法

活性化した単球や樹状細胞からつくられるIL-12は、がん細胞を殺傷するような免疫反応を誘導するのに重要であることが報告され、注目されています。IL -12はNK細胞やキラーT細胞の増殖を促したり、がん細胞を殺傷する能力を高めます。マウスにおいては、腫瘍の転移抑制や移植腫瘍の縮小など、劇的な効果が認められています。

樹状細胞療法（DC療法）

樹状細胞療法（DC療法）とは、体内の樹状細胞を含むリンパ球をアフェレーシス(血液成分分離)で採取して、刺激を与えて体内に戻す療法です。

教育を行った細胞をがんに投与することで活性化リンパ球（CTL）を誘導することを目的としています。直接ガンを攻撃する兵隊が活性化リンパ球（CTL）なら、兵隊に「ガンはこれだぞ、攻撃しろ」と指示をだす指揮官が樹状細胞です。血液分離装置をつかって樹状細胞をとりだし、これをGM-CSF やIL-4 といった物質で一週間ほど刺激してから体内に投与します。

投与された樹状細胞はガンを認識して、リンパ球に攻撃の指示を出します。樹状細胞は癌組織と接触させて癌抗原を認識する必要があります。清潔な癌組織を手術などの時に取り出して樹状細胞に添加してから体内に投与する（成熟樹状細胞）方法と、樹状細胞をエコーなどを使って転移リンパ節などに打ち込む方法（樹状細胞腫瘍内局注）と、癌抗原のペプチドを合成して樹状細胞に認識させる方法（ペプチド刺激樹状細胞）があります。この方法なら清潔な癌組織が手に入らない場合も適応が可能ですが、投与されたペプチドの出ている癌しか効果がありません。

さらに樹状細胞の癌抗原の認識には温熱療法が非常に役立ちます。温熱療法と樹状細胞を併用することで投与部位以外のすべての癌病変の排除が可能となります。樹状細胞の投与部位は重要で、癌に近いリンパ節などに超音波などを使って確実に投与します。ペプチドの皮下投与は簡単ですが、使用したペプチドのあらわれた癌細胞しか効果がありません。腫瘍内局注はエコーをつかったり、内視鏡をつかって確実に樹状細胞をいれるため高度の医療技術を要しますが、ペプチドがわからないすべての癌細胞を樹状細胞におぼえさせて排除することが可能になります。

私の妻がワラをも掴む思いで最後に受けたのが、上図の樹状細胞療法（DC）」と「活性化自己リンパ球療法」の組み合わせでした。肺転移により、大量の胸水が溜まった状態でしたので、主治医はこの溜まった胸水の中に慨細胞が存在すると判断され、「肺に予め採取して培養したリンパ球と樹状細胞を投与する」という方針で治療は開始されました。

１．まず始めに、数時間かけて妻の体からリンパ球と樹状細胞を取り出しました。
　　このリンパ球は３週間培養され活性化しれました。
　　樹状細胞は、GM-CSFやIL-4といった物質で１週間刺激されました。

２．約３週間後、まずは妻の肺から胸水を半分ほど抜き取り、その後予め採取し刺激を与えた樹状細胞を注入しました。
　　治療後は経過観察のため別の病院に入院します。
３．その１週間後、前回と同じく肺から胸水を抜き取り、樹状細胞を注入しました。

４．その１週間後、今度は予め採取し培養活性化させたリンパ球を注入しました。
　　前回と同じく肺から胸水を抜いてから、リンパ球を注入しました。

５．そして１週間後、最後に肺から胸水を抜き取り、樹状細胞を注入しました。

これで樹状細胞療法（DC）／活性化自己リンパ球療法」の組み合わ１クールの完了です。

費用は、１クール１００万円が基本料金で、肺から胸水を抜き取り、樹状細胞やリンパ球を注入する場合は別途、治療毎に１０万円が必要でした。
治療後の経過観察のための入院では、紹介されるのはＤＰＣ方式病院が多く、１泊２～５万円が必要でした。また、必要に応じて「活性化自己リンパ球療法」は、１回３０万円（点滴で注入する場合は２０万円）で、受けられます
もちろん、この免疫療法については健康保険は適用できません（入院費とそこでの投薬は保険適用できました）ので、１クールを終えて、約１５０万円ほどの出費となりました。

ワラをも掴む思いで最後に受けた樹状細胞療法（DC）」と「活性化自己リンパ球療法」！
しかし、私の妻のように末期の状態で自己免疫力が落ちてしまっていると、これらの免疫療法も期待通りの効果が得られないようです。逆に肺から胸水を毎週抜くことで、胸水に含まれた栄養分（たんぱく質）がどんどん失われ、アルブミンの数値も落ちていき、コンディションを落としていきました！

この免疫療法も温熱療法同様に、初期症状で効果が期待できるようです。

WT1ペプチド療法

WT1ペプチド療法とは、がん細胞だけにあるがんの目印（がん抗原）を投与することによって、がんを標的とした免疫細胞（CTL＝細胞傷害性T細胞）を誘導し、がん細胞だけを攻撃する効果を狙った治療方法です。

大阪大学大学院免疫造血制御学研究室教授の杉山治夫教授の研究グループでは、これまでになぜヒトは癌になるのかを研究し、WT1というタンパクがさまざまな種類のがん細胞や、白血病細胞などにたくさんあるが正常な細胞には無く、癌の発生に関与していることを明らかにしてきました。

そこでがん細胞や白血病細胞にたくさんあるWT1タンパクを目印としてこれを攻撃するようにすれば、がん細胞や白血病細胞だけをやっつける新たな治療法を開発することができるのではないかと考え、「WT1タンパクを標的としたがんの免疫療法」の研究を開始しました。 WT1タンパクは、449個のアミノ酸からなるタンパクです。研究グループはWT1タンパクの一部分（ 9個のアミノ酸-WT1ペプチド）が癌細胞の表面にあるHLAという分子に結合して存在し、これががん細胞の目印となることを証明しました。さらにこの WT1ペプチドを使ってからだの免疫という仕組みを活性化すると白血病や癌細胞をやっつけることができることを動物実験で証明しました。

これらの研究成果をもとに2000年12月から2002年12月まで大阪大学医学部附属病院で、白血病、乳癌および肺癌の患者さんにWT1ペプチドを投与する第I相臨床試験を開始しました。その結果WT1ペプチドを用いた免疫療法は多くの患者さんには安全に投与できること、また抗癌効果を期待できることが明らかになりました。それを受けて2004年2月から多くの種類の癌の患者さんを対象に、より抗癌効果が高いと考えられる投与方法で行う第I/II相臨床試験を開始されました。

杉山治夫教授らが、この療法を思いついたきっかけは、杉山教授の研究テーマ、「なぜがんが発生するか」にあったようです。もともとWT1の遺伝子はがん抑制遺伝子と言われていました。ところがよくよく研究してみると、WT1遺伝子が作るタンパクは白血病細胞をはじめ、さまざまな種類のがん細胞にたくさんあり、がんの発生に関与していることが明らかになりました。

「そこで、WT1タンパクががん細胞にたくさんあるのなら、これを目印にして免疫細胞（キラーTリンパ球）が攻撃するようにしてやれば、正常細胞は攻撃せず、がん細胞だけを攻撃する新たな治療法を開発することができるのではないかと考えて、がんワクチンの研究を始めたんです」
と杉山治夫教授は話されています。

この研究を通して、杉山治夫教授らは、WT1タンパクの断片（WT1ペプチド）ががん細胞の表面にあるポケット（HLA分子）に入り、これががん細胞の目印（標的）になることを証明しています。

私の妻が「大阪大学医学部附属病院」に入院中、何度となくこのWT1ペプチド療法を受けたいと大学病院側と掛け合いましたが、「多重癌（原発の癌を複数持っていること）は治験のプロトコル（規定）に合わない！」とのことで、この治療を受けることはできませんでした。免疫造血制御学研究室の「杉山治夫教授」とも直接お電話でお話させていただきましたが、結果は同じでした。

「大学という組織が窓口となっているため、個人的にはどうにもならないのだ！」
ということでした。

再発した妻のがん細胞を採取し、その原因が腎臓がんからの転移であることが証明された後、再びWT1ペプチド療法の治験をお願いしましたが、希望は叶いませんでした。
このとき既に、がん細胞は妻の肺に転移しており、大量のは胸水が溜まっておりました。
このような末期で免疫力が働かない状態では、よい結果は期待できず、大学病院側としては「治験の意味はない！」といったところだったのでしょうか？

少しでも早く厚生労働省の認可を受けるためには「逆効果の治験」と判断されたのかもしれません。特効薬を待つ多くのがん患者さんの命を少しでも早く救うためには、いたしかたないことだったなのでしょうか？

このWT1ペプチド療法、まるで「パンドラの箱」が開けられたかのごとく、ビジネスチャンスとみた企業が早速飛びつきました！
そして、WT1ペプチドの製剤と臨床応用の特許が取れら、巷のクリニックでは１クール１００万円前後でこの治療が受けられるようになってるというのですから、私としてはとても複雑な心境です。

果たして、一般のがん患者さんが、このWT1ペプチド療法をいつでもどこでも安価に受けられるようになる日は来るのでしょうか、、、？

Charlie Yokoyama

チャーリー横山の健幸塾「風見どり」！ 健康な身体と心そして幸せを手に入れるためのお手伝いができれば幸いです ．．．

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